CAMBRIDGE, 16. April (WNM/MIT/Anne Trafton) - Eines der bestimmenden Merkmale von Covid-19 ist die übermäßige Immunabwehr, die in schweren Fällen auftreten kann. Dieser Ausbruch einer Immunüberreaktion, auch Zytokinsturm genannt, schädigt die Lunge und kann tödlich sein.
Ein Team von MIT-Forschern hat spezialisierte Proteine entwickelt, deren Struktur Antikörpern ähnelt und von denen sie glauben, dass sie diese überschüssigen Zytokine aufnehmen könnten (https://news.mit.edu/2020/proteins-cytokine-storms-covid-19-0416).
„Die Idee ist, dass sie in den Körper injiziert werden und sich an die überschüssigen Zytokine binden können, die durch den Zytokinsturm erzeugt werden, die überschüssigen Zytokine entfernen und die Symptome der Infektion lindern“, sagt Rui Qing, einer der Autoren der Studie.
Die Forscher haben ihre ersten Ergebnisse in der Zeitschrift Quarterly Review of Biophysics (QRB) Discovery veröffentlicht und hoffen nun, ihre Proteine in menschlichen Zellen und in Tiermodellen der Zytokinfreisetzung und Coronavirus-Infektion testen zu können.
Die Arbeit der Forscher zur Blockierung von Zytokinstürmen entstand aus einem Projekt, in dem Shuguang Zhang, leitender Wissenschaftler im Labor für molekulare Architektur des MIT Media Lab, vor 10 Jahren begonnen hatte, modifizierte Versionen von in die Membran eingebetteten Proteinen zu entwickeln.
Diese Proteine sind normalerweise schwer zu untersuchen, da sie nach ihrer Extraktion aus der Zellmembran ihre Struktur nur beibehalten, wenn sie in speziellen Detergenzien aufgelöst werden.
Nachdem Zhang und Qing mehrere Jahre an dem Problem gearbeitet hatten, entwickelten sie eine Methode, um die hydrophoben Regionen dieser Proteine zu modifizieren, sie wasserlöslich zu machen und viel einfacher zu untersuchen. Ihre als QTY-Code bezeichnete Methode sieht vor, einige hydrophobe Aminosäuren durch hydrophile Aminosäuren mit ähnlichen Strukturen zu ersetzen.
Leucin wird in Glutamin umgewandelt, Isoleucin und Valin werden in Threonin umgewandelt und Phenylalanin wird in Tyrosin umgewandelt.
Nach der Entwicklung des QTY-Codes arbeiteten die Forscher an der Idee, wasserlösliche Versionen von Proteinen zu entwerfen, die als Zytokinrezeptoren bekannt sind. Diese Rezeptoren befinden sich auf der Oberfläche von Immunzellen, wo sie sich an Zytokine binden - Signalproteine, die Entzündungen und andere Immunantworten stimulieren.
Im April 2019 machte sich Zhangs Team daran, Proteine zu entwickeln, die diese überschüssigen Zytokine wie einen Schwamm aufsaugen könnten. Zu diesem Zweck verwendeten sie den QTY-Code, um wasserlösliche Versionen von Zytokinrezeptoren herzustellen. Wenn Proteine in Wasser löslich sind, können sie sich effizient durch den menschlichen Blutkreislauf bewegen, während die ursprünglichen, hydrophoben Versionen der Proteine wahrscheinlich an den Zellen haften bleiben, auf die sie gestoßen sind.
Die Forscher befestigten auch ein Antikörpersegment namens Fc-Region an ihren wasserlöslichen Rezeptorproteinen. Dieses Region hilft, die Proteine im Blutkreislauf weiter zu stabilisieren, und verringert die Wahrscheinlichkeit, dass sie vom Immunsystem angegriffen werden.
Die Forscher entwickelten Proteine, die sechs verschiedene Zytokinrezeptoren imitieren, die Zytokine wie Interferon und Interleukin binden können, sowie eine Klasse von Zytokinen, die als Chemokine bezeichnet werden.
In Labortests der Bindungsstärke der Proteine stellten die Forscher fest, dass ihre modifizierten Proteine in der Lage waren, Zytokine mit ähnlicher Stärke wie natürlich vorkommende Zytokinrezeptoren zu binden.
„Die von uns entwickelten Zytokinrezeptoren nehmen den Großteil der überschüssigen Zytokine auf, die während des Zytokinsturms freigesetzt werden".
Als im März Anzeichen dafür vorlagen, dass das SARS-CoV-2-Virus bei einigen Patienten Zytokinstürme auslöste, stellten die Forscher fest, dass die von ihnen entworfenen Rezeptorproteine möglicherweise helfen könnten. Sie beschlossen, die bisher erzielten Ergebnisse schnell zu veröffentlichen, und planen nun zusätzliche Tests in menschlichen Zellen und in Tiermodellen der Covid-19-Infektion.
„Wie sich herausstellt, ist unsere im April 2019 eingeleitete Forschung direkt für die Behandlung von Covid-19-infizierten Patienten relevant", sagt Zhang. Die Forscher haben Patente für die von ihnen entworfenen Proteine sowie für ihren Gesamtansatz zur Herstellung wasserlöslicher Zytokinrezeptoren angemeldet. Sie hoffen, die Technologie schnell zu lizenzieren und mit Pharma- und Biotech-Unternehmen zusammenzuarbeiten, die dazu beitragen können, sie in Richtung klinischer Studien zu bringen.
„Offensichtlich erfordert dieser Ansatz weitere Tierstudien und möglicherweise klinische Studien am Menschen. Wir sind jedoch zuversichtlich, dass diese Entdeckung zu klinischen Anwendungen zur Bekämpfung von Viruserkrankungen beitragen wird, an denen Zytokinstürme beteiligt sind.“
Die Forschung wurde hauptsächlich von Avalon GloboCare sowie durch ein Stipendium des China Scholarship Council und der Chongqing University, China, finanziert.